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這是一個屬于生物科學的時代|投資人薦讀
來源:36氪   發布者:尹海華   日期:2017-07-06   今日/總瀏覽:1/4223

原文標題:a16z合伙人:這是一個屬于生物科學的時代|投資人薦讀

編者按:a16z生物基金兩年前由管理合伙人Vijay Pande參與建立,以引導企業在生物技術,計算機科學以及醫療等領域的投資。最近,Jorge Conde也成了Andreessen Horowitz(下文統稱a16z)的生物基金管理合伙人。下面請看華創資本合伙人熊偉銘為各位讀者推薦的這篇文章。原文標題:The Century of Biology。

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投資人薦語

今天的生物科技已經不再是簡單的生物和化學科學家們的天下了,隨著基因工程能力和機器學習能力的加入,生物科技這個領域如Jorge Conde所說,已經進入了一個新的“讀 / 寫”時代,我們有了更多的“濾鏡”可以來以有史以來最快的速度驗證生物領域的創新想法。今天我們在用基因方法來重做很多實驗,就像我們忽然從70年代的Altair 8800微機升級到了MacBook Pro,人類更加深入認識自己的能力得到了迅速提升。

正文

日前Jorge Conde加入了Vijay Pande和a16z編輯團隊關于生物技術的討論,以下是討論的主要內容:

a16z:我們正式成立a16z生物基金之初,公司內部對于決不稱之為“生物技術基金”的討論非常激烈,因為這個詞已經算是濫用了——至少在那些出身軟件行業,經歷過數次硅谷生物浪潮的人看來確實如此。而且,在相當一部分人看來,比起那些通過摩爾定律,網絡效應等機制促使生物和醫療領域革新的軟件,生物技術通常又貴又費時,而且還需要嚴格的監管。

Vijay:我們并不是要把它看做“生物技術”和“生物”的對立,只是用另一種方式簡單地提問:我們現在看到的是否仍然包括那些必須解決的科學問題,或者是否有部分已經涉及工程領域。科學是經驗性的,涉及科學發現,不能按照典型套路實現。至于工程,我們則可以事先安排,逐步完成很多創新,實現系統化進展。所以,仔細想想軟件公司的建立過程,不管是對于工程計算機還是工程基因組測序,摩爾定律這些都可以發揮促進作用。過程中當然有很多挑戰需要克服,只不過基礎科學多年前就已基本完成,現在更多的是利用工程推動其發展。此外,我們還可以用工程方法測試市場;在建立公司時,我們也可以從中獲得很多信號。

不只是解讀生物密碼,我們還可以利用這些生物密碼自己寫或者設計新的密碼。

Jorge:工程學、生物學和計算機科學結合在一起時,可以將生物領域提升為“讀/寫”的整合范例。也就是說,我們不僅可以解讀生物密碼,還可以自己寫或者設計新的密碼,從基因組學著手;“讀”生物密碼已經在以前所未有的速度和規模發展。約10年前,我初入這一領域,新一代基因測序才剛開始流行。第一代利用“桑格測序法”將某一基因組或基因分離出來,放到特定區域,然后解讀出其生物密碼——A-C-G-T四個構成基因組的堿基。但是這種方法的效率非常低:因為人類基因組中有30億個堿基!這就意味著我們需要處理成千上萬的堿基序列。新一代基因測序平臺的目的就是讓我們能更精準的測序卻不用花更多的錢。更重要的是,現在我們只需一天左右就能生成這些數據。這點肯定是科學不能比的。

a16z:所以,基因組學上的摩爾定律比起計算機上的速度甚至更快。我們以前談到過這個現象,你現在是對它特別感興趣嗎?

Jorge:對我來說,創業者和創業公司最吸引人的地方是:我們已經從專注基因組學(DNA的A,C,T,G密碼)的“單鏡頭”生物觀轉向了“多鏡頭”……也就是說,各種生物信號——DNA、RNA表達水平、蛋白質組——都將更為多維,處理率也更高。我們可以將所有鏡頭整合在一起,從疾病生物學的角度更清晰的展現出來。

我從中發現遺傳學或者說基因組學是個非常迷人且朝陽的領域。如果你認為DNA是遺傳“源代碼”,“細胞程序”是不同細胞表達出來的基因序列,那么基因組學通常關注點在于如何將這些特定的的基因表達水平控制在不同細胞類型中——主要是特定細胞所仰賴的源代碼具體組成部分。理解了這一點可以幫助我們在正常細胞的發育以及病變過程發現很多東西。不一定要破壞代碼;也可以出于種種原因修改原細胞程序。

需要指出的另一點是,我們正開始以高分辨率來完成所有工作。這點非常重要,因為基因組學和很多其他組學應用的信號分辨率非常低,基本上相當于大海撈針。以無創產前檢查為例,胎兒的細胞比母親要少得多。腫瘤實際上是由一個異質性癌細胞群組構成,將其中每個細胞分離出來研究可以更清楚地看到一些東西。以前的我們其實不是在給某個基因組測序,只是在給從病人樣本中提出的數百萬基因組的平均值測序。

a16z:嗯,多種鏡頭,單個細胞。那機器學習用在哪兒呢?

Vijay:對于Jorge描述的那些“高分辨率”趨勢,這里還有另外一個非常有趣的研究角度——機器學習現在已經能完美譯出基因組了。那些分析二維圖像的計算機?嗯,一個基因組就好比一張圖片,只不過它是一個一維像素網格。而且,正如卷積神經網絡并不反映圖片里物體的位置(“平移不變性”),它也不反映DNA鏈的位置。但是機器學習卻能幫你定位搜索。

Jorge:是的,如果應用這些為疾病生物學提供了新視角的新技術,我們其實可以“反卷積”很多我們以前做不到的事情。我們過去只是暫時沒有從各種數據流中獲得有用信息的分析能力;而且生物非常復雜,我們不可能真正看透它。

它具有深刻的現實意義:例如,在Syros工作期間,我們發現,對比觀察一個正常細胞及其病變細胞,可以在以不同細胞類型表現出來的微分基因組中發現它們之間的差別。有時并沒有引起疾病的突變基因——不僅是基因組出錯——也是細胞運行了錯誤程序,遺傳學在這里再次派上了用場。疾病生成時,基因不只像電燈的開關,它更像一個調光器,亮度可高可低。那又是什么導致健康細胞發展成病變細胞且不受控制地增殖,或者休眠免疫細胞突然激活自身免疫性疾病呢?了解細胞內基因組如何排列或調節成了幫我們為特定病人尋找合適藥物,并制定適當劑量和最佳服用時間的新途徑。

a16z:顯然,精確和具有個人針對性的藥物最有效。那現在我們正處于生物密碼和計算機代碼結合的總趨勢中的哪一階段呢?

Jorge:我們基本上已經達到了解讀和編寫階段,或者說“讀/寫”階段,因為有了更多視角和更高的分辨率,我們現在可以更全面地解讀生物密碼,也可以更多地自己編寫密碼了。我們越來越多地自己設計生物系統,用CRISPR或者各種日益完善的基因工程工具編輯基因,正如Vijay此前所說,當你讓某樣東西成為了與科學問題對立的工程問題時,你可以將過程中的一些部分工業化,以提高效率和分辨率,節省成本,強化質量,基本上達到高精度范圍。

這也把我們帶入了“讀/寫”的二次衍生階段——洞察/設計。我們不僅在“讀”時生成數據,還能以新的方式基本深入理解數據,尤其是利用多種數據流和機器學習來幫助理解。在“寫”時我們也不僅僅是在編輯,同時也是在設計。未來,生物也可以算得上自己的創意媒介。

a16z:這就是你“讀/寫”生物的過程?

未來,生物也可以算得上自己的創意媒介。

Jorge:我相信這將是個生物科學的時代。正如信息/計算機時代產生的技術使我們能夠以驚人的方式組裝和移動數據,宇宙中沒有哪種已知力量在移動和組裝物質方面比生物來得有效。

因此,我們的解讀、編寫、分析和設計能力不僅將影響醫療健康,還會影響很多其他行業——正如之前的計算機行業那樣。軟件一開始變革的以信息為主要產品的行業,不是嗎?然后最終進入物理世界,通過Amazon,Ebay,Airbnb或Lyft變革其他行業。同樣,我們“讀/寫”生物的能力也會變革很多行業。除了顯然會受到影響的醫療健康行業,制造業也越來越多地運用了生物學。最終,很多人們聯想不到的領域都將受到生物影響,如紡織品、建筑等領域。

a16z:如果機器學習是它們的載體,Vijay,你的研究該怎么改進呢?幾年前我們創辦這個生物基金時,你說過一旦生物與計算機相結合,機器學習將在其中產生很大影響。

Vijay:對比一下兩年前的機器學習,這可是相當具有戲劇性了。當時就想的是這波“浪潮”估計快到頂了,現在它確實到了——計算機不僅與人類性能接近,某些方面甚至遠超人類。有時當你身處其中,你自己都不太清楚你正處于波谷還是波峰,這也是為什么我喜歡拿沖浪類比;有時它漲起來,有時又退下去,一旦安然度過這些階段就會達到頂峰。

但是現在我們開始意識到機器學習只是達到目的的手段。我們認為DNA是人類存在的基本圖譜,但它也只是一個可以用來把DNA條形碼附在物質上,存儲數字內容等的工具。

現在我們開始意識到機器學習只是達到目的的手段。

a16z:你所說的“工程”不僅是指能把它構建到藍圖里,而是它的可擴展性。無論工業生產規模如何,你都可以做到這一點。這對生物領域的建設公司來說又意味著什么呢?

Jorge:我喜歡把生物公司看作三級運行系統。在你有家小初創公司的前提下,(1)試著理解和開發復雜的生物系統技術;(2)以大客戶群為基準,如生物制藥行業……另一個有著特定需求,流程以及挑戰的復雜系統;(3)將創新部署到其他復雜且經常受到嚴格監管的系統,這當然說的是醫療保健系統了。即使最終的實際產品并不能直接滿足這些,但你最后還是能以某種形式做到。不過有一點很重要,你不能孤立的開展工作。

這一領域的初創公司通常都有自己的殺手锏技術,但如何應用于后兩級的方法尚不明朗。比起產品的市場適應能力,它的科學應用能力更重要。此外,當你順著醫療服務的潮流行動時,也必須多多考慮如何創新商業模式和產品對復雜系統的適應性。

a16z:關于生物初創企業“系統”的觀點似乎是干凈利索的線性發展:首先從殺手锏技術入手,然后解決產品的市場適應性,建立商業模式。有了這種硬科學和硬技術,我們在實踐中應該不會演變得太糟吧?!

Jorge:首先要說明的是,它肯定沒那么干凈利索。這里給個粗略的類比:你想造一架大型噴氣式飛機,就要弄清楚顧客是否想要或者需要一架大型噴氣式飛機,又是否能為此付出相應的代價。政府又會否允許你駕駛大型噴氣式飛機?而且,你還要弄清楚……等等,這架噴氣式飛機真的能飛起來么?——我們真的搞清楚重力和空氣動力學原理以及我們自己的想法了么?凡此種種,不一而足。

a16z:是的,事情的收尾從來不會太輕松利落,即便事后敘述人的語氣聽起來非常從容。Vijay,自幾年前我們創立這個生物基金起,有什么事讓你感到非常驚訝么?有什么你之前期望但還沒有實現的事情么?

Vijay:當時我對三大領域有深刻記憶:“計算生物醫學”、“云生物學”和“數字療法”。我想其中沒有真正實現的應該是云生物學——可以在云上做操作教學實驗。目前,公司為此啟用了合同研究組織(CRO)。所以我也花了一些時間尋找一個比較現代化的“可編程CRO”。這不只會加快實驗進程,還能減少生物初創公司的capex(資本支出)和opex(運營支出)——不過,到現在我還沒有看到類似事情發生。

Jorge:這就相當于你可以用信用卡建立一家公司,不用費那么大勁去建一間實驗室也能通過殺手锏試驗來證明自己的理念。生物科學早期階段遇到的挑戰也只是用于修補完善(優化協議等)。

a16z:好,我們換個話題。我們沒辦法阻止這種說法,“Pande&Conde”確實像個法律公司的名稱或樂隊名字。這就好比美國東岸和西岸的說唱之爭,你們一個波士頓,一個硅谷,來自兩個完全不同,而且相互競爭的生態系統。

Vijay:我想說的是,硅谷的技術生態系統是真正在實現生物背后的潛力,波士頓的生物生態系統則是最終實現技術的價值。這就像我們挖隧道從兩端挖到中間。我們甚至可以把它看做一場比賽,看看誰跑得更快。

Jorge:稱他們為“生態系統”非常合適。波士頓是生物技術中心。不僅連接著大學和學術實驗室,而且還與當地工業聯合,同時還擁有深入的醫療系統(兒童醫院、腫瘤醫院、婦產/女子醫院,當然還有綜合醫院),帶動了當地醫療服務的發展。但是如果你留意一下醫學領域的出版物數量分布,你就會發現硅谷利用計算機和其他技術解決生物難題的方法越來越多了。

他們開始分化為兩個完全區別獨立的生態系統還有一個原因:雙方都有自己的長處。但是通過把技術和生物相結合,我們創造了一個更高級的新型綜合生態系統。那也是a16z和生物基金吸引我的地方。

a16z:那怎么與企業家和創業團隊合作呢?從計算機領域或者其他相關領域轉到生物領域的人是我們理想的人才么?難道他們不能只雇傭“另一面”嗎?

Vijay:理想的企業家既能深入團隊,也能深入個人。一個能做到這兩方面的人就像兩個有心靈感應的人,做起事來肯定事半功倍,反觀現實,我是沒發現有人能讀懂別人心思。 Jorge其實是個很好的例子,他對生物非常了解,也很快熟悉了計算機科學。何時何地學到這些知識其實沒多大關系,不論你是初中生還是社會人士,學習永遠不會太遲。關鍵是你要有足夠的理解能力來洞悉所有的細微差別,細節,還有一些抽象和復雜的東西。

Jorge:我贊同。不過還有一點,這個行業有很多“不合邏輯”的地方,只有在兩種知識體系都直接接觸后,你才能有更深刻的理解。否則,你大膽提出的想法都只會是片面的,站不住腳。

a16z:Jorge,據我了解,你本科在Johns Hopkins學習生物學,又從哈佛拿了MBA學位,還曾在Morgan Stanley當過投資銀行家!你是怎么做到的?

Jorge:我去金融公司是為了看自己是否能從商業角度理解問題:一個行業的驅動力是什么,它實際上如何運作?對于本科沒有學過商的人來說,這是一個不錯的新手訓練營。不過,后來我意識到自己并不想從事顧問這方面的工作,我真正想做的是創造和執行。所以后來我又回學校繼續讀研并拿到了碩士學位,還在哈佛醫學院和麻省理工學院輔修了科學,就是從那時起,我開始著迷于基因組學。

除了創業公司之外,我還在一個大型生物技術公司上過班,這對我來說是一段非常寶貴的成長經驗。他們自己研發了一種藥物并投入市場,每天都得擔心這個藥怎么才能盈利,怎么才能說服買家下單,怎么處理與醫生和病人之間的關系。總是來往于美國食品和藥物管理局(FDA)門前。這又回到我之前提到的系統理念第二和第三級了。

Vijay:我們一直在追求的兩樣東西無非就是:殺手級的技術和殺手級的市場適應能力。當你見到完整的生物基金團隊時,我們會把這兩者結合起來——尤其是Jorge的加入為我們深入了解市場提供了幫助。我愛技術,離不開技術,甚至以技術為夢想……但贏得市場的技術才算真正成功的技術。


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